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【药品名称】来特莫韦片

【商品名/商标】晴普宁

【规格】240mg*28片

【主要成分】本品主要成份为来特莫韦。

【适应症】晴普宁来特莫韦片用于接受异基因造血干细胞移植(HSCT)的巨细胞病毒(CMV)血清学阳性的成人和6个月及以上且体重≥6kg的儿童受者[R+]预防巨细胞病毒感染和巨细胞病毒病。

【用法用量】

一般信息：

空腹或随餐服用。应整片吞服，不可分割、压碎或咀嚼。来特莫韦注射液含有羟丙基倍他环糊精，仅适用于无法接受口服治疗的患者。一旦患者可以口服药物，应立即改为口服来特莫韦。如有可能，本品静脉给药不应超过4周。当在口服和静脉制剂之间转换时，成人和12岁及以上且体重≥30kg的儿童患者无需调整剂量，12岁以下儿童患者可能需要调整剂量。

漏用剂量：

应指导患者，如果漏用一剂，应在想起时尽快补用。如患者在下次用药时才想起上次漏用，应指导其略过漏用的剂量，并按用药时间表正常用药。应指导患者不要在下次用药时将剂量加倍，或者超处方剂量用药。

HSCT成人和12岁及以上且体重≥30kg的儿童受者的推荐剂量：

本品的推荐剂量为480mg每日一次。当本品口服给药时，推荐剂量为1片480mg片剂每日一次或2片240mg片剂每日一次。本品应在行HSCT后开始给药。可在HSCT当天或不晚于HSCT后28天开始给药。本品可在植入前或植入后开始给药。应持续使用本品至HSCT后100天。在有迟发性CMV感染和CMV病风险的成人患者中，可持续使用本品至HSCT后200天。

当与环孢素合用时，HSCT成人和12岁及以上且体重≥30kg的儿童受者的剂量调整：

如本品与环孢素合用，本品的剂量应减少至240mg每日一次(参见表5)。

·如在开始本品治疗后开始给予环孢素，则本品的下次给药剂量应减少至240mg每日一次。

·如在开始本品治疗后停止给予环孢素，则本品的下次给药剂量应增加至480mg每日一次。

·如因环孢素血药浓度较高而暂时中断环孢素给药，则无需调整本品的剂量。

6个月至12岁以下或12岁及以上且体重＜30kg的HSCT儿童受者的推荐剂量：

本品在6个月至12岁以下HSCT儿童受者中根据体重给药的推荐剂量见表1(参见[临床药理])。本品应每日一次给药。在口服和注射制剂之间转换时可能需要调整剂量。本品应在行HSCT后开始给药。可在移植当天或不晚于HSCT后28天开始给药。本品可在植入前或植入后开始给药。应持续使用本品至移植后100天。

当与环孢素合用时，6个月至12岁以下或12岁及以上且体重＜30kg的HSCT儿童受者的剂量的调整：

如本品与环孢素合用，6个月至12岁以下HSCT儿童受者可能需要调整本品的剂量，如表2所示(参见[药物相互作用]中的表5和[临床药理])。

·如在开始本品治疗后开始给予环孢素，则本品的下次给药剂量应是与环孢素合用时的每日口服给药剂量(表2)或每日静脉给药剂量(具体剂量参见本品注射液说明书)。

·如在开始本品治疗后停止给予环孢素，则本品的下次给药剂量应是未与环孢素合用时的每日口服给药剂量(表1)。

·如因环孢素血药浓度较高而暂时中断环孢素给药，则无需调整本品的剂量。

在HSCT受者中的CMVDNA监测：

在一项Ⅲ期研究(POO1)中，在CMVDNA检测结果为明性的HSCT患者中，来特莫韦用于预防的安全性和有效性已明确。每周监测一次CMVDNA，直至移植后第14周，随后每两周监测一次,直至第24周.在出现具有临床意义的CMVDNA血症或CMV病的情况下,则停止来特莫韦预防，并启用标准抢先治疗{PET}或开始治疗,对于已进行来特莫韦预防且随后发现基线CMVDNA检测结果为阳性的患者，如果未满足PET标准，则可继续进行预防(参见[临床研究])。

特殊人群用药：

老年患者：无需根据年龄进行剂量调整(参见[老年用药])。

肾功能损害的患者：无需对轻度、中度或重度肾功能损害的患者调整剂量(参见下文"肝功能损害的患者"小节)。暂无患终末期肾病(CrCl＜10ml/min)患者(无论患者是否接受透析)的数据。

肝功能损害的患者：无需对轻度(Child-PughA级)至中度(Child-PughB级)肝功能损害的患者调整剂量。不建议重度(Child-PughC级)肝功能损害的患者使用本品。不建议中度肝功能损害合并中度或重度肾功能损害的患者使用本品。

【不良反应】

由于临床试验是在多种不同情况下进行的，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，而且可能无法反映临床实践中观察到的实际发生率。

CMV血清学阳性[R+]的异基因HSCT成人受者：至HSCT后第14周(约100天)的预防：

在一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究(P001)中评估了本品的安全性。565例受试者随机分配至来特莫韦组(N=373)或安慰剂组(N=192)，在HSCT后接受14周的治疗。不良事件是指受试者在接受研究药物治疗期间或研究药物治疗完成/停药后两周内报告的不良事件。由于安慰剂组提前中止治疗的患者例数更多，因此来特莫韦组不良事件和实验室异常的平均报告期比安慰剂组长约22%。

在来特莫韦组中至少有1%的受试者发生的最常见且频率高于安慰剂组的不良反应有：恶心(7.2%)、腹泻(2.4%)和呕吐(1.9%)。导致本品停用的最常见的不良反应有恶心(1.6%)、呕吐(0.8%)和腹痛(0.5%)。总体而言，每组中由于不良事件而停药的受试者比例相近(来特莫韦组13%vs安慰剂组12%)。一例受试者在口服给药转换为静脉注射首次给药后，出现超敏反应，伴中度呼吸困难，导致治疗中止。

心脏不良事件：

与接受安慰剂的受试者相比，接受本品治疗的受试者心脏不良事件发生率(不考虑研究者评估的因果关系)更高(来特莫韦组13%vs安慰剂组6%)。最常见的心脏不良事件为心动过速(来特莫韦组4%vs安慰剂组2%)和房颤(来特莫韦组3%vs安慰剂组1%)。在发生一起或多起心脏不良事件的受试者中，来特莫韦组85%的受试者和安慰剂组92%的受试者报告的事件严重程度为轻度或中度。不良反应汇总表详见纸质说明书。

【禁忌】

本品禁用于对来特莫韦或本品中任何非活性成分过敏的患者。

匹莫齐特：本品与匹莫齐特合用时，由于来特莫韦抑制细胞色素P450(CYP3A)，可能会导致匹莫齐特血药浓度升高，继而导致QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速(参见[注意事项]、[药物相互作用])。

麦角生物碱：本品与麦角生物碱(麦角胺和双氢麦角胺)联合使用时，由于来特莫韦抑制CYP3A，可能会导致麦角生物碱浓度升高，进而导致麦角中毒(参见[注意事项]、[药物相互作用])。

环孢素与瑞舒伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀：本品与环孢素联合使用时，可能会导致瑞舒伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀血药浓度显著升高，进而导致肌病或横纹肌溶解(参见[注意事项]、[药物相互作用])。在这些他汀类药物的说明书中，已将合用环孢素作为禁忌。与这些他汀类药物的说明书相一致，当来特莫韦与环孢素联合使用时，禁止合用这些他汀类药物。

环孢素与达比加群：达比加群与环孢素合用可能会使达比加群的血浆浓度升高，进而可能会伴随出血风险升高。在达比加群的说明书中，已将合用环孢素作为禁忌。与达比加群的说明书相一致，当来特莫韦与环孢素联合使用时，禁止合用达比加群。

【注意事项】

药物相互作用导致的不良反应或治疗效果下降的风险：

本品与特定药物合用可能会导致出现已知或潜在的显著药物相互作用，其中一些相互作用可能会导致以下风险：

·合并用药或本品的暴露量增加，可能导致临床显著不良反应。

·合并用药的血浆浓度显著下降，进而导致合并用药的治疗效果下降。

有关预防或管理这些已知或潜在的显著药物相互作用的步骤，包括给药建议，请参见表5(参见[禁忌]和[药物相互作用])。

本品与治疗窗窄的CYP3A底物药物(如阿芬太尼、芬太尼和奎尼丁)联合使用时需谨慎，因为此类联合用药可能会导致CYP3A底物药物的血浆浓度升高。建议密切监测和/或调整联合使用的CYP3A底物药物的剂量(参见表5和[药物相互作用])。

【药物相互作用】

在健康成人受试者中进行了本品与可能联用的药物或与通常用作药代动力学相互作用探针药物的药物相互作用研究。

其他药物对来特莫韦的影响：

来特莫韦为有机阴离子转运多肽1B1/3(OATP1B1/3)和P-糖蛋白(P-gp)转运体和UDP-葡糖醛酸糖基转移酶1A1/3(UGT1A1/3)酶的底物。本品与OATP1B1/3转运体抑制剂联用可能会导致来特莫韦血浆浓度升高。本品与环孢素(一种P-gp和OATP1B1/3的有效抑制剂)联用时，本品在成人和12岁及以上且体重≥30kg的儿童患者中的推荐剂量为240mg每日一次(参见[用法用量])。与环孢素联用时，本品在12岁以下或12岁及以上且体重＜30kg的儿童患者中可能需要调整剂量(参见[用法用量])。

不建议本品与转运体(如P-gp)和/或酶(如UGT)的强效和中效诱导剂联用，因为此类联合用药可能会降低本品的血浆浓度(参见表5)。利福平与本品联用，初始时会导致来特莫韦的血浆浓度升高(由于利福平对OATP1B1/3的抑制作用)，该升高不具有临床意义，若继续联用利福平，会导致来特莫韦的血浆浓度出现具有临床意义的下降(参见表12)。

来特莫韦对其他药物的影响：

本品与咪达唑仑联用会导致咪达唑仑血浆浓度升高，提示来特莫韦是CYP3A的中度抑制剂。本品与CYP3A底物药物联用时，可能会导致联用的CYP3A底物药物的血浆浓度出现具有临床意义的升高(参见[禁忌]、[注意事项]和表5)。

来特莫韦是OATP1B1/3转运体的抑制剂。本品与OATP1B1/3转运体底物药物联用可能会导致联用的OATP1B1/3底物的血浆浓度出现具有临床意义的升高(参见表5)。

已知和其他潜在药物相互作用等其余内容详见纸质说明书。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠：

目前尚无充分人类数据用以确定本品是否会对妊娠结局造成风险。在大鼠和兔中，母体毒性全身AUC暴露量分别约为推荐人用剂量(RHD)时AUC的11倍和2倍时，观察到胚胎毒性。大鼠产前和产后发育研究中，直至最高母体全身AUC暴露量(约为RHD时AUC的2倍)，未见发育毒性。为计算安全性界值，将RHD时的AUC定义为接受480mg静脉注射给药的HSCT受者的平均AUC。对于本品的适用人群而言，其发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不明确。本品对于人体的潜在风险尚不明确。仅当母体的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，方可在妊娠期间使用本品。

哺乳：

尚不清楚来特莫韦是否会被分泌至人乳中、是否影响人乳分泌、以及是否会对母乳喂养的儿童产生影响。对哺乳期大鼠给药时，可在乳汁和母乳喂养的幼鼠血液中检测到来特莫韦。应综合考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处、母亲对本品的临床需求、以及本品或母体的基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

【老年患者用药】

在HSCT受者中进行的Ⅲ期临床试验中，老年受试者和年轻受试者的安全性和有效性结果相似。

【药理毒理】

药理作用：

作用机制：来特莫韦对巨细胞病毒CMVDNA末端酶复合物pUL51、pUL56和pUL89(病毒复制所必需的一种末端酶复合物)具有抑制作用。生化表征和电子显微镜显示，来特莫韦影响适当单位长度基因组的形成并干扰病毒粒子成熟。耐药性病毒基因型表征证实来特莫韦的靶点为CMVDNA末端酶复合物。

抗病毒活性：在感染的细胞培养模型中，来特莫韦对一组临床CMV分离株的EC50值的中位数为2.1nM(范围=0.7nM～6.1nM，n=74)。对CMVgB基因型的EC50值未见明显差异(gB1=29；gB2=27；gB3=11；gB4=3)。

联合用药抗病毒活性：来特莫韦与巨细胞病毒DNA聚合酶抑制剂类药物西多福韦、膦甲酸和更昔洛韦联合用药时，未见对抗病毒活性有拮抗作用。

病毒耐药性：

细胞培养：在细胞培养中和UL51、UL56和UL8耐药突变中选择了对来特莫韦敏感性降低的CMV突变体。耐药相关突变定位至pUL51(P91S)、pUL56(C25F、S229F、V231A/L、N232Y、V236A/L/M、E237D、L241P、T244K/R、L254F、L257F/I、K258E、F261C/L/S、Y321C、C325F/R/W/Y、L328V、M329T、A365S、N368D、R369G/M/S)和pUL89(N320H、D344E)。表达这类替换的重组CMV突变体的EC50值比野生型病毒高1.6至9,300倍。

临床研究：

在一项131名HSCT成人受试者中评估来特莫韦与安慰剂作用的Ⅱb期临床试验中，针对12名出现预防失败且样本可用于分析的来特莫韦治疗受试者，对其样本进行UL56选择区域(氨基酸231至369)的DNA序列分析。一名受试者出现耐来特莫韦的基因型变体pUL56V236M(敏感性下降19～50倍)。

在一项Ⅲ期试验(P001)中，针对接受至少一剂研究药物后出现预防失败且样本可用于分析的50名来特莫韦治疗的成人受试者，对其样本进行UL56和UL89整个编码区的DNA序列分析。在3名受试者中检测到pUL56替换：V236M(下降19～50倍)、E237G(下降13倍)、C325W(下降9300倍)和R369T(下降52倍)，但受试者的耐药性替换位点各不相同。

在一项Ⅲ期试验(P040)中，针对32例预防失败或因CMV病毒血症提前停药的成人受试者(不考虑治疗组)，对其样本进行UL51、UL56和UL89整个编码区的DNA序列分析。未检测到高于检测限的来特莫韦耐药相关替换。

在一项Ⅱb期试验(P030)中，针对一次评估CMV感染的访视中的10名来特莫韦治疗的儿童受试者，对其样本进行UL51、UL56和UL89整个编码区的DNA序列分析。在2名受试者中共检测到2个与来特莫韦耐药相关的pUL56替换，1例受试者为C325W替换(下降9300倍)，另一名受试者为R369S(下降38倍)。

交叉耐药性：

来特莫韦不太可能与此类别以外的药物发生交叉耐药。来特莫韦对CMVDNA聚合酶抑制剂(更昔洛韦、西多福韦和膦甲酸)耐药的病毒群体具有完全活性。一组对来特莫韦耐药的CMV病毒株对这类CMVDNA聚合酶抑制剂完全敏感。

心脏电生理学：

一项在健康受试者中进行的全面QT试验中，静脉注射治疗剂量或2倍推荐剂量的来特莫韦未导致QTc出现临床相关性延长。

毒理研究：

遗传毒性：来特莫韦Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：在大鼠生育力与早期胚胎发育试验中，来特莫韦240mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的5倍)对雌性生育力无影响。在雄性大鼠生育力试验中，来特莫韦180mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的3倍)，可见生育力下降和睾丸毒性。雄性大鼠暴露量与人临床暴露量相当时，未见生育力下降和睾丸毒性。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予来特莫韦250mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的11倍)，可见母体毒性(体重增加减少)，胎仔体重减轻伴骨骼变异、脐带缩短。来特莫韦50mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的3倍)未见胚胎-胎仔发育毒性。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔经口给予来特莫韦225mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的2倍)，可见母体毒性，流产和胚胎丢失，子代骨骼变异。来特莫韦75mg/kg/天(以暴露量AUC计，小于人临床暴露量)，未见母体或胚胎-胎仔毒性。在大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6天至哺乳期第22天经口给予来特莫韦180mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的2倍)，可见体重增量降低、窝仔减少、F1子代雌鼠阴道开口延迟。来特莫韦45mg/kg/天(以暴露量AUC计，约相当于临床暴露量)未见围产期毒性。

致癌性：在RasH2转基因(Tg.RasH2)小鼠6个月试验中，至最高剂量(雄性动物为150mg/kg/天，雌性动物为300mg/kg/天)下，来特莫韦未见致癌性。基于对可获得的毒理学数据和CMV特异性靶点的综合评估，预计来特莫韦对人体无致癌性。

其他毒性：大鼠经口给予来特莫韦180mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的3倍)，可见睾丸毒性，毒性特征为睾丸重量减少，双侧生精小管变性、精子数量和活力下降，从而导致生育力下降。在雄性食蟹猴生育力试验中，食蟹猴经口给予来特莫韦240mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的2倍)，小鼠经口给予来特莫韦250mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的3倍)的重复给药毒性试验中，均未见睾丸毒性。

【药物过量】

尚无人类过量使用本品的经验。Ⅰ期临床试验期间，86例健康成人受试者接受本品720mg/日～1440mg/日剂量范围给药，持续14天。其不良反应特征与临床剂量480mg/日的不良反应特征相似。尚无针对本品过量的特效解毒剂。如出现药物过量，建议对患者进行不良反应监测，并采取适当的对症治疗措施。尚不清楚透析是否会显著清除体循环中的来特莫韦。

【贮藏】不超过30℃密闭保存。

【有效期】36个月。

【批准文号】国药准字H20243449

【生产厂家】南京正大天晴制药有限公司

【上市许可持有人】南京正大天晴制药有限公司

【生产地址】南京经济技术开发区惠欧路9号