【弗隆】来曲唑片 药代动力学

【药代动力学】

吸收来曲唑在胃肠道吸收迅速、完全，平均绝对生物利用度为99.9％。同时进食可轻度降低来曲唑的吸收率（中位tmax：1小时[空腹]对比2小时[进食]；平均Cmax：129±20.3nmol/L[空腹]对比98.7±18.6nmol/L[进食]），但对其吸收程度（AUC）无影响。对来曲唑吸收率的轻度影响被认为没有临床意义，因此，来曲唑可在进食前、后或同时服用。分布 60％的来曲唑与血浆蛋白结合，主要是白蛋白（55％）。来曲唑在红细胞中的浓度是其血浆浓度的80％。应用14C标记的来曲唑2.5mg后，血浆中82％的放射活性物质为原形药物，因此全身的代谢产物很少。来曲唑在组织中分布迅速、广泛，稳态时的表观分布容积为1.87±0.47L/kg。代谢与消除来曲唑主要的消除途径为转变为无药理活性的甲醇代谢物（清除率=2.1L/h），接近95％的总血浆清除率，但与肝脏血流（约为90L/h）相比这个速度相对较慢。细胞色素P450同功酶3A4和2A6可将来曲唑转化为这种代谢产物。少量未检测出的代谢物的生成，以及直接经肾脏和粪便排出的药物在来曲唑的总清除中只占很小的一部分。健康绝经后志愿者接受2周14C标记的来曲唑2.5mg后，从尿液中回收的放射活性物质为应用剂量的88.2±7.6％，而粪便中的为3.8±0.9％。直到用药后216小时，从尿液中收集到的放射活性物质至少有75％（84.7±7.8％）为葡萄糖醛酸化的甲醇代谢物，约9％为两种未测定的代谢物，6％为原形的来曲唑。血浆的终末半衰期为75-110小时。每日应用来曲唑2.5mg，在2-6周内可达到稳态水平。稳态水平的血浆浓度比单次应用来曲唑的血浆浓度高近7倍，比根据单次用药推算出的稳态浓度高1.5-2倍，表明每日应用来曲唑2.5mg的药代动力学存在轻度的非线性关系。因为治疗中能长期保持稳态水平，因此推断没有来曲唑的持续蓄积作用。特殊临床情况的药代动力学老年患者年龄对来曲唑的药代动力学无影响。肾功能不全一项涉及不同肾功能水平（24小时肌酐清除率9-116mL/分）的志愿者的研究表明，单次应用来曲唑2.5mg后，肾功能对其药代动力学没有影响。另外，在晚期癌症患者中，肾功能不良（计算的肌酐清除率为20-50mL/分）对来曲唑的浓度无影响。肝功能不全一项涉及不同肝功能水平的研究中，有中度肝功能损害的志愿者的平均AUC比肝功能正常者高出37％，但仍在肝功能正常志愿者的范围值之内。一项对比8例肝硬化、严重肝功能不全的患者和8例健康志愿者单次应用来曲唑后的药代动力学的研究表明，前一组患者的AUC和T1/2分别升高95％和187％。因此，可以预期在有严重肝功能损害的乳腺癌患者中与没有肝损害的患者相比，来曲唑的浓度将会升高。由于在每日接受5-10mg来曲唑的患者中没有发现毒性增加，因此在有严重肝功能不良的患者中无须调整剂量。但是，应对这些患者密切观察。