【药品名称】

通用名称：艾曲泊帕乙醇胺片

商品名称：瑞弗兰（Revolade） 
英文名称：EltrombopagOlamineTablets 拼音：AiqubopaYichunanPlan 

【成分】

活性成份：艾曲泊帕乙醇胺。化学名称：3－｛（2Z）－2－［1－（3，4二甲苯基－3甲基－5－氧－1，5二氢－4H－吐唑－4－亚基］肼基）－2‘－羟基－3－二苯羧酸－2氨基乙醇（1：2）分子式：C25H22N4O4.2（C2H7NO）分子量：564．65 

【性状】

25mg（按C25H22N4O4计算）：本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显红色至棕色 50mg（按C25H22N4O4计算）：本品为棕色薄膜衣片，除去包衣后显红色至棕色。 

【适应症】

本品适用于既往对糖皮质激素．免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人（≥18周岁）慢性免疫性（特发性）血小板减少症（ITP）患者，使血小数升高并减少或防止出血。本品仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的ITP患者。 

【规格】

按C25H22N4O4计算（1）25mg（2）50mg 

【用法用量】

应采用能使血小板计数达到并维持≥50.000/ul的最低剂量。基于用药后血小板计数的反应进行个体化剂量调整。不得为了使患者血小板计数达到正常而使用本品。在临床研究中，血小板计数通常在本品治疗开始后1－2周内升高，在治疗终止后1－2周内下降。本品应空腹服用（餐前间隔1小时或餐后间隔2小时），应在以下产品使用前间隔至少2小时或使用后间隔至少4小时服用，包括抗酸药、乳制品、或含有多价阳离子（如铝、钙，铁，镁．硒和锌）的矿物质补充剂。不得将本品碾碎后混入食物或液体服用。初始剂量方案成人患者本品的建议起始剂量为25mg（按C25H22N4O4计算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片剂量的部分均为按C2sH2N4O4计算）每日一次。肝功能损害患者应减量用药。 

【不良反应】

临床试验数据安全性特征概要根据对4项对照和2项非对照临床研究中接受本品的所有慢性ITP息者的分析．共530名成人慢性ITP患者接受过本品治疗，平均暴露时间为260天（390患者年）。使用本品治疗受试者的不良事件总发生率为79％（433/530）。在ITP研究中．发现的最重要的严重不良反应为肝毒性和血栓形成/血栓事件。在ITP研究中．所有级别的不良反应中最常见的（至少10％患者发生）包括：头痛、贫血、食欲减退，失眠、咳嗽、恶心．腹泻、脱发、瘙痒、肌痛、发热．乏力、流感样疾病、无力、寒战和外周水肿。不良反应列表按MEDDRA系统器官分类和发生频率列出ITP研究（N＝550）和上市后报告中的不良反应。非常常见（≥1／10）常见（≥1／100至＜1／10）不常见（≥1／1，000至＜1／100）罕见（≥1／10，000至＜1／1，000）非常空见（＜1／10，000）不明确（根据现有数据无法确定）感染与寄生虫感染：不常见：咽炎、尿道感染、流感．口腔疱疹、感染性肺炎、鼻寞炎、扁桃体炎、呼吸道感染．牙龈炎、皮肤感染良性、恶性和原因不明肿瘤（包括囊肿和息肉）：不常见：直肠乙状结肠癌血液与淋巴系统疾病：不常见：贫血、红细胞大小不均症、嗜酸细胞增多症．溶血性贫血、白细胞增多症、细胞增多、血小板减少症、血红蛋白升带状核嗜中性粒细胞计数增多、血红蛋白降低、出现中幼粒细胞、血小板计数升高、白细胞计数降低免疫系统疾病：不常见：过敏反应代谢疾病和营养不良：不常见：厌食症、低钾血症、食欲下降、痛风、低钙血症、血尿酸升高精神疾病：不常见：睡眠障碍．抑都、淡漠、情绪改变．哭泣神经系统疾病：常见：感觉异常不常见：感觉减退、嗜睡，偏头痛、震颤、平衡障碍，感觉迟钝、轻偏瘫．先兆偏头痛、外围神经病、外周感觉神经病．语言障碍、中毒性神经病．血管性头痛眼部疾病：常见：干眼、白内障不常见：视力模糊、晶状体浑浊、散光、皮质性白内障、眼痛、流泪增多、视网膜出血、视网膜色上皮病变，视力下降、视力障碍、视力测试异常、眼险炎和干燥性角结膜炎 

【药物过量】

体征和症状临床试验中．发生过一例用药过量．受试者服用了5000mg艾曲泊帕乙醇胺。报告的不良事件包括：轻度皮疹、一过性心动过缓、乏力和氨基转移酶升高。服药后第2天至第18天之间所测的肝酶达到峰值．AST达正常值上限（ULN）的1.6倍．ALT达ULN的3.9倍．总胆红素达ULN的2.4倍。服药后第18天血小板计数为672，000/uL，血小板计数最大值为929，000/uL。治疗后所有事件均缓解．无后遗症。治疗用药过量时．血小板计数可能过度升高，导致血栓形成／血栓栓塞并发症。如果发生用药过量情况，应考虑口服含有金属阳离子的制剂．如含钙、铝或镁的药品，与本品发生螯合．从而限制其吸收。密切监测血小板计数。根据用法用量建议重新开始本品治疗。因为本品经肾脏排除不显著，且与血浆蛋白高度结合，故预计血液透析不能有效增加本品的消除。 

【临床试验】

2项随机、双盲、安慰剂对照研究（TRA102537RAISE和TRA100773B）及2项开放标签研究REPEAT（TRA108057）和 EXTEND（TRA105325）评价了本品在既往接受过治疗的慢性成人ITP受试者中的安全性和有效性。总体上．277例患者使用本品至少6个月，202例患者用药至少1年。双盲安慰剂对照研究 RAISE：197例ITP患者按2：1随机分组，分别接受艾曲泊帕乙醇胺（n＝135）或安慰剂（n＝62），并按是否脾切除．基线时是否使用ITP药物以及基线的血小板计数值分层。在6个月的治疗期内，根据个体的血小板计数调整本品的剂量。所有患者以50mg为起始剂量开始艾曲泊帕乙醇胺／安慰剂的治疗。从第29天至治疗结束，艾曲泊帕乙醇胺组15－28％患者的剂量维持在≤25mg．29～53％患者接受75mg剂量此外．患者合并使用的其他ITP药物可逐渐减量，必要时可按当地治疗常规给予抢救性治疗。每个治疗组中一半以上患者使用≥3种既往TP治疗．36％患者既往接受脾切除术。基线时，2个治疗组的中位血小板计数均为16，000/uL．艾曲泊帕乙醇胺组从第15天的访视开始每次检测到的中位血小板计数均保持在5000/uL以上：而安慰剂组的中位血小板计数在整个研究期间均在30，000/uL以下。在无抢救性治疗的情况下．在6个月治疗期间，艾曲泊帕乙醇胺治疗组血小板计数疗效达50，000－400，000/uL的患者比安慰剂组明显更多．p<0．001。治疗6周后，分别有54％接受艾曲泊帕乙醇胺治疗的患者和13％接受安慰剂治疗的患者达到上述疗效水平。整个治疗期间血小板疗效保持相似，6个月治疗期结束时，治疗组和安慰剂组分别有52％和16％患者达到类似疗效。 

【药理毒理】

药理作用本品是一种口服生物可利用的、小分子血小板生成素（TPO）受体激动剂，可与人TPO受体的跨膜结构域相互作用，启动信号级联反应，诱导骨髓祖细胞增殖和分化。因TPO受体独特的特异性．艾曲泊帕乙醇胺不刺激大鼠、小鼠或犬的血小板生成。因此，动物数据无法完全模拟本品在人体毒理研究中的作用。遗传毒性艾曲油帕乙醇胺Ames试验、大鼠体内微核试验和大鼠体内程序外DNA合成试验（按Cmax计，大鼠给药剂量相当于ITP患者在75mg/天剂量时暴露量的10倍）结果为阴性体外小鼠淋巴瘤试验结果呈边缘阳性（突变率升高小于3倍）。生殖毒性生育力和早期胚胎发育毒性试验中．雌性大鼠经口给予本品10、20、60mg／kg／天（按AUC计．分别相当于TP患者75mg／天剂量时暴露量的0．8．2．6倍），剂量达20mg／kg／天时未影响雌性生育力，60mg／kg／天剂量时着床前后的胚胎丢失增加、胎仔体重降低．并具有母体毒性。雄性生育力试验中．雄性大鼠经口给予本品剂量达40mg／kg／天（按AUC计．相当于ITP患者在75mg／天剂量时暴露量的3倍），未影响雄性生育力。胚胎－胎仔发育毒性试验中．妊娠大鼠经口给予本品10、20、60mg／kg／天，高剂量时胎仔体重降低，颈肋发生率轻度升高，并具有母体毒性，但是未观察到大的结构畸形。妊娠兔经口给予本品30、80、150mgkg天（按AUC计．分别相当于ITP患者在75mg／天剂量时暴露量的0．04、0．3、0．5倍）．未见胎仔毒性、胚胎致死性和致畸性。固产期毒性试验中，大鼠给予本品剂量达20mg/kg／天（按AUC计．相当于TP患者在75mg／天剂量时暴露量的2倍）时．对母体生殖功能和子代的发育未见不良影响，子代（F1）血浆中可检测到艾曲泊帕乙醇胺，母体给药后子代的血药浓度升高。致癌性 2年致癌性试验中．小鼠和大鼠分别经口给予本品达75mg／kg／天或40mg／kg／天（按AUC计．相当于ITP患者在75mg／天剂量时暴露量的4倍）．未见致癌性。其他体外试验中本品具有光毒性，啮齿动物体内试验中未观察到皮肤或眼光毒性。在啮齿类动物中检测到给药相关的白内障，且呈剂量和时间依赖性。按AUC计．以ITP患者75mg／天剂量时暴露量的6倍或以上剂量．对小鼠给药6周后、对大鼠给药28周后观察到白内障。按AUC计．以ITP患者75mg／天剂量时暴露量的4倍或以上剂量，对大鼠给药39周后观察到白内障。在小鼠和大鼠14天试验中，在与致病和死亡率相关的暴露量时观察到肾小管毒性，在小鼠2年致癌性试验中，小鼠经口给予25、75、150mg/kg/天（按AUC计．相当于ITP患者在75mg／天剂量时暴露量的1.2倍），也观察到肾小管毒性，以高于2年致癌性试验中引起肾脏变化剂量的暴露量对小鼠给药13周，未观察到相似影响，提示该影响为剂量和时间依赖性。 

【药代动力学】

药代动力学将两项研究中的8例ITP患者中收集的血浆艾曲泊帕乙醇胺浓度－时间数据与从群体PK分析中111例健康成人受试者，其中包括东亚受试者和非东亚受试者中收集的数据合并。提供了ITP受试者的血浆艾曲泊帕乙醇胺AUCo－）和Cmax和估计值（表6），东亚裔（即．日本、中国、合湾和韩国）患者的艾曲泊帕乙醇胺暴露量较高。 

【禁忌】

对艾曲泊帕乙醇胺或任何辅料过敏者禁用。 

【注意事项】

肝毒性：本品可引起肝胆实验室检查异常、严重肝毒性和潜在致命性肝损伤。慢性成人ITP受试者接受本品治疗的临床研究中．观察到血清丙氯酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和间接胆红素升高（参见不良反应）。临床研究表明，与白人相比，接受本品治疗的ITP患者中．亚洲人种更频繁报告肝胆实验室检查异常．符合药物性肝损伤（DL）筛选标准的亚洲受试者比例高于白人受试者。这些结果大多为轻度（1－2级），具有可逆性．并且无提示肝功能损害的显著临床症状。对成人慢性ITP患者进行的3项安慰剂对照研究中．安慰剂组1名患者和艾曲泊帕乙醇胺组的1名患者出现4级肝功能检查异常。开始本品治疗前．测定血清ALT、AST和胆红素水平．剂量调整期间每2周测定一次，达到稳定剂量后．每月测定一次。本品可抑制UDP葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）1A1和有机阴离子转运多肽（OATP）1B1，可由此导致高间接胆红素血症。如果胆红素水平升高．应进行胆红素分类检测。应在3－5天内复查并评价血清肝功能检查异常。如果证实肝功能异常，则监测血清肝功能检查指标，直至肝功能指标恢复正常、稳定或者恢复至基线水平。如果肝功能正常患者中的ALT水平升高≥3xULN．或治疗前氨基转移酶升高患者中的ALT水平升高≥3x基线值（或＞5xULN．以较低者为准），并发生以下ALT改变情况．则应终止本品治疗：进展性，或持续≥4周，或伴直接胆红素升高，或伴肝功能损害的临床症状或肝功能失代偿证据肝病思者应慎用本品。有肝功能损害的ITP患者应采用较低剂量开始本品治疗（参见用法用量）。血栓形成/血栓栓塞并发症：血小板计数高于正常范围时，理论上存在血栓形成血栓栓塞并发症风险。在TP患者中开展的艾乙醇胺临床试验显示示、血小板计数低和正常时也观察到血栓事件发生。已知有血栓栓塞风险因素的患者．包括但不限于遗传性（如因子VLeiden突变）或获得性因素（如ATIII缺乏、抗磷脂综合征）、高龄、长期制动、恶性肿瘤、避孕和激素替代治疗、手术／外伤、肥胖及吸烟，应慎用本品。为了降低发生血栓／栓塞事件的风险，不应以达到正常血小板计数作为本品的用药目标。应严格遵守剂量调整指南维持目标血小板计数。应密切监测血小板计数，并在血小板计数过目标水平时考虑减少剂量或终止本品治疗。其他注意事项详见说明书。 

【贮藏】

30°C以下保存，避免儿童接触。 

【包装】

铝／铝泡罩包装：14片／盒，28片／盒 

【有效期】

48个月 

【执行标准】

进口药品注册标准：JX20110112 

【批准文号】

进口药品注册证号 25mg（按C25H22N4O4计算）：H20170387 50mg（按C25H22N4O4计算）：H20170388 

【生产企业】

公司名称：Novartis Pharma Schweiz AG 

生产企业：Glaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations)

生产地址：Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ 英国