【山地明】环孢素注射液 药理毒理
【药理毒理】【药理作用】环孢素是一种含11个氨基酸的环形多肽。动物实验表明，环孢素能延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺，骨髓，小肠和肺等同种异体移植器官和组织的存活，是一高效的免疫抑制剂。研究表明：环孢素既可抑制细胞介导反应的发展——包括同种移植免疫，迟发的皮肤高敏感性，实验性过敏脑骨髓炎，弗氏佐剂性关节炎，移植物抗宿主病（GVHD）；又可抑制T细胞依赖的抗体生成――以及包括白介素-2（T细胞生长因子，TCGF）在内淋巴因子的生成与释放。有证据表明，环孢素能将静止的淋巴细胞阻滞于Go期和G1早期，并能够抑制通过抗原接触而被激活的T细胞释放淋巴因子。现有的全部证据提示，环孢素可以对淋巴细胞产生特异和可逆的作用。与细胞生长抑制剂不同，环孢素不损害血细胞生成或影响巨噬细胞的功能。与接受其它抑制细胞生长的免疫抑制剂的器官移植病人相比，接受环孢素治疗的病人较少发生感染。山地明在人类接受器官和骨髓移植后，预防和治疗移植排斥和GVHD方面已得到成功的应用。在一些被认为或推断为自身免疫的情况下，也有有益的作用。【毒理研究】临床前安全性资料：在标准的口服给药实验系统中（大鼠每天口服给药剂量达到17mg/kg，家兔达到30mg/kg），环孢素没有致突变作用或致畸作用。在毒性给药剂量时（大鼠每天口服给药剂量为30mg/kg，家兔为100mg/kg），环孢素具有胚胎和胎儿毒性，表现为产前和产后死亡率增加，以及胎儿体重降低和相应的骨骼发育迟缓。在两篇发表的研究试验中，暴露于环孢素（皮下给药10mg/kg/day）的胎兔直至35周龄的家兔都出现了肾单位数减少、肾肥大、全身性高血压和进行性肾功能不全。孕鼠静脉给药环孢素12mg/kg/day（是推荐的人静脉给药剂量的2倍）结果增加了胎鼠室间隔缺损的发生率。这些结果尚未在其它动物中得到证明，其与人的相关性未知。在雄性和雌性大鼠与小鼠中进行了致癌试验。在小鼠78周试验中，当每天给药剂量为1，4和16mg/kg时，雌性小鼠出现了具有统计学意义的发生淋巴细胞性淋巴瘤的迹象，而中间剂量组雄性动物肝细胞癌的发生率明显超过了对照组。在大鼠24个月试验中，当每天给药剂量为0.5，2和8mg/kg时，低剂量组发生胰岛细胞腺瘤明显超过了对照组。肝细胞癌和胰岛细胞腺瘤没有剂量相关性。对雄性和雌性大鼠进行的试验未发现对生育的损害。在Ames试验、V79-HGPRT试验、小鼠和中国仓鼠微核试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变试验、小鼠显性致死试验和给药小鼠精子DNA修复试验中未发现环孢素具有致突变性/遗传毒性。分析由环孢素诱导的人体外淋巴细胞姐妹染色单体交换（SCE）试验在该系统的高浓度时得出了阳性结果（即诱导SCE）。在器官移植患者中，恶性肿瘤发生率升高是公认的免疫抑制并发症。最常见的肿瘤形式为非霍奇金氏淋巴瘤和皮肤癌。使用环孢素治疗期间发生恶性肿瘤的风险高于正常、健康的人群，但与接受其它免疫抑制治疗的患者相似。业已报道，减少或终止免疫抑制治疗可使病灶消退。